You are hereЧто такое рак почки / Комбинация ингибитора ERK AZD6244 и низкие дозы сорафениба в модели ксенотрансплантата почечно-клеточной карциномы человека

Комбинация ингибитора ERK AZD6244 и низкие дозы сорафениба в модели ксенотрансплантата почечно-клеточной карциномы человека


Источник:

Department of Urology, Singapore General Hospital, Singapore, Republic of Singapore.

Мультикиназный ингибитор сорафениб в настоящее время используется в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР). Тем не менее, некоторые пациенты сталкиваются с побочными эффектами, связанными с его использованием. В этой работе мы исследовали противоопухолевую и антиангиогенную активность малых доз сорафениба в сочетании с ингибитором МЭК AZD6244 (сорафениб/AZD6244) в доклинической модели ПКР. Для изучения противоопухолевой и антиангиогенной активности сорафениба/AZD6244 были использованы модели клеток первичного ПКР 08-0910 и ПКР 786-0, а также клетки ПКР, полученные у пациентов. Изменения биомаркеров, имеющих отношение к ангиогенезу и делению клеток, определяли при помощи иммуноблоттинга. Плотность микрососудов, апоптоза и пролиферации клеток были проанализированы с помощью иммуногистохимии. Обработка клеток АС 786-0 сорафенибом/AZD6244 вызвала прекращение деления G1-клеток и блокаду сывороточно-опосредованной миграции клеток. Сорафениб/AZD6244 в низких концентрациях индуцировали апоптоз в клетках первичной ПКР 08-0910. Добавление сорафениба к AZD6244 in vivo значительно увеличило его противоопухолевую активность и позволило снизить дозу без ущерба для действенности. Сорафениб/AZD6244 сильно замедляли ангиогенез и фосфорилирование VEGFR-2, PDGFR-β и ERK, p90RSK, p70S6K, CDK-2 и ретинобластомы. Сорафениб/AZD6244 также вызвали активацию р27, Bad и Bim и подавление сурвивина и циклина В1. Это привело к снижению клеточной пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток. Наши исследования показали, что AZD6244 и сорафениб дополняют друг друга в торможении роста опухоли. Это исследование дает веские доказательства для клинических исследований применения низких доз сорафениба в сочетании с AZD6244 у пациентов с ПКР.