You are hereЧто такое рак почки / Популяционный фармакокинетический анализ сорафениба у пациентов с солидными опухолями

Популяционный фармакокинетический анализ сорафениба у пациентов с солидными опухолями


Источник

Clinical Pharmacology Program Medical Oncology Branch, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.

Что уже известно о предмете: Сорафениб - мультикиназный ингибитор с активностью в отношении B-RAF, C-Raf, VEGFR2, PDGFRβ и FGFR1. Сорафениб клинически одобрен для лечения почечно-клеточного рака (ПКР) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Фармакокинетика (ФК) сорафениба сильно варьируется между субъектами. Действие сорафениба увеличивается непропорционально при увеличении дозы (вероятно, из-за ограниченной растворимости). Сорафениб подвергается энтерогепатической рециркуляции (ЭГР).

ЧТО добавляет ЭТО исследование:

Это первое исследование, характеризующее ФК сорафениба с помощью модели, основанной на его известных характеристиках, как задержанная/ ограниченная растворимостью кишечная абсорбция и ЭГР. Параметризация модели ЭГР использовала квадратичную волновую функцию для описания опорожнения желчного пузыря. В этом исследовании оценивали влияние базового веса, площади поверхности тела, возраста, пола, показателей функции печени, почек и генотипа с учетом CYP3A4 * 1B, CYP3A5 * 3C, UGT1A9 * 3 и UGT1A9 * 5 на ФК сорафениба. Не было зафиксировано клинически значимых регрессоров. Эта модель может быть использована для моделирования и изучения альтернативных режимов дозирования и развития экспозиции реакции на сорафениб.

ЦЕЛИ:

Охарактеризовать фармакокинетику (ФК) сорафениба у больных с солидными опухолями, а также оценить возможные последствия демографических, клинических и фармакогенетических (CYP3A4 * 1B, CYP3A5 * 3C, UGT1A9 * 3 и UGT1A9 * 5) ковариат распределения сорафениба.

Методы:

ФК была оценена у 111 пациентов, включенных в пять клинических испытаний I и II фазы, где 200 или 400 мг сорафениба принимались дважды в день в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии. Все пациенты были генотипированы на полиморфизм ферментов метаболизма сорафениба. Популяционный анализ ФК был выполнен с использованием нелинейных смешанных эффектов моделирования (NONMEM). Окончательная модель была проверена с помощью визуального интеллектуального контроля и непараметрического анализа загрузки.

Результаты:

Однообъемная модель с четырьмя транзитными объемами поглощения и энтерогепатической циркуляцией (ЭГР) адекватно описывает характер распределения сорафениба. Базовый вес тела был статистически значимым параметром для объема распределения, что составляет 4% межиндивидуальной вариабельности (МИВ). Параметры (диапазон) ФК модели для пациента 80 кг составили 8,13 ЛГ (-1) (3.6-22.3 LH (-1)), объем 213 л (50-1000 л), среднее транзитное время поглощения 1,98 ч (0,5- 13 ч), фракция, подвергающаяся ЭГР - 50% и среднее время опорожнения желчного пузыря 6,13 ч.

ВЫВОДЫ:

В целом, популяционный анализ ФК согласуется с известными биофармацевтическими/ФК характеристиками перорального сорафениба. Не было зафиксировано клинически значимых регрессоров ФК.